Pada tahun 2001, Honda berhasil meraih gelar juara dunia kelas utama dengan NSR500, mengungguli Yamaha dan Suzuki dalam klasemen konstruktor. Musim tersebut juga melambungkan nama Valentino Rossi sebagai juara dunia setengah liter, mengalahkan Max Biaggi dan Loris Capirossi. Setelah era 500 cc berakhir pada 2002, MotoGP memperkenalkan prototipe mesin 990 cc empat-tak yang berbagi sirkuit dengan motor dua tak selama setahun. Honda kemudian meluncurkan RC211V sebagai motor MotoGP pertamanya, yang meraih kesuksesan hingga musim 2006, kecuali pada tahun 2005 yang dimenangi oleh Yamaha.
Pada 2007, aturan teknis baru memperkenalkan motor 800 cc, dikenal sebagai ‘hukum Pedrosa’ karena dipopulerkan oleh Dani Pedrosa. RC212V, motor baru Honda, tidak hanya estetis indah tapi juga kompetitif. Setelah empat tahun tanpa gelar, Casey Stoner membawa gelar juara pembalap dan konstruktor kembali ke Honda pada 2011. Pada 2012, MotoGP melihat diperkenalkannya mesin 1000 cc dan munculnya RC213V, menjadi prototipe balap terlama Honda sejak 2012 hingga akhir 2026.
Dengan kemunculan RC213V, Honda kembali meraih gelar juara dunia pabrikan sejak 2013, saat Marc Marquez bergabung. Kemenangan beruntun diraih dalam tujuh tahun, kecuali pada 2015 yang dimenangi oleh Jorge Lorenzo dan Yamaha. Meski demikian, kemunculan Ducati dan cedera Marc Marquez pada Juli 2020 membuat Honda mengalami krisis, tidak meraih gelar juara dunia konstruktor selama enam tahun berturut-turut, semua dimenangi oleh Ducati.
Pada 2027, MotoGP akan mengadopsi perubahan teknis baru, termasuk mesin 850 cc dan perangkat ketinggian dinamis. Honda telah mengembangkan prototipe baru bernama ‘RC214V’, mengikuti nomenklatur motor balap Honda selama 25 tahun terakhir. Meskipun masih menunggu tes dan performa RC214V, Honda berharap motor ini akan mengembalikan kejayaan yang hilang sejak 2020. Pabrikan lain seperti KTM, Aprilia, Yamaha, dan Ducati juga tetap menggunakan nomenklatur motor mereka yang ada.
